Erste Zulassung für CRISPR/Cas9-basierte Therapie erteilt

Die Zulassung von Casgevy (Exagamglogene autotemcel) eröffnet ein neues Kapitel in der CRISPR/Cas9-basierten Gentherapie und ATMP-Herstellung

Patienten im Vereinigten Königreich von Großbritannien und Nordirland, die an Sichelzellkrankheit oder transfusionsabhängiger β-Thalassämie leiden, haben seit dem 16. November 2023 eine neue Therapieoption. Die zuständige nationale Gesundheitsbehörde MHRA hat die Zulassung von Casgevy (Exagamglogene autotemcel) bekannt gegeben.

CRISPR/Cas9 - eine Erfolgsgeschichte der ATMP

Seit seiner ersten Entdeckung in den 1980er Jahren und dem Erkennen des Potenzials als molekularbiologisches Werkzeug in den 2010er Jahren hat sich das CRISPR/Cas9-System in Laboren weltweit etabliert. Der Erfolg des Cas-Enzyms erlangte spätestens mit der Auszeichnung des Nobelpreises für Chemie 2020, die Aufmerksamkeit der Öffentlichkeit. Der unterscheidende Vorteil des Cas9-Enzyms gegenüber der Verwendung von verwandten und ebenfalls hochspezifischen Zink-Finger-Endonukleasen stellt die Einfachheit der Anwendung dar. Damit sind mit dem CRISPR/Cas9-System eine Fülle potenzieller therapeutischer Anwendungen in greifbare Nähe gerückt.

Die Wirkungsweise von Casgevy

Die zu Grunde liegende therapeutische Strategie von Casgevy (Exagamglogene autotemcel) und der von Vertex Pharmaceuticals vorgestellte Ansatz können als herausragend bezeichnet werden. Er zielt darauf ab, in den hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen des Patienten einen bestehenden, aber inaktiven Mechanismus zu reaktivieren und damit die Produktion von fetalem Hämoglobin wieder anzuregen. Dazu werden diese Zellen nach der Mobilisierung aus dem Knochenmarkt über das periphere Blut entnommen, transduziert (gezielte genetische Veränderung mit dem CRISPR/Cas9-System) und dem Patienten wieder autolog zugeführt. Teil der Therapie ist ein myeloablatives Behandlungsregime, welches die anschließende Ansiedelung der therapeutischen Zellen nach der Zurückführung im Knochenmark verbessert. Aus den transplantierten therapeutischen Zellen entstehen Erythrozyten, die dann fetales Hämoglobin tragen. Dadurch kann der Mangel an intaktem adultem β-Globin, der mit der Pathophysiologie der β-Thalassämie und Sichelzellenanämie einhergeht, ausgeglichen werden.

Bereits 2021 war der Erfolg des Produkts durch die von Frangoul et al. vorgelegten Studienergebnisse zu erahnen. Besonders herausgestellt wurde die verminderte Häufigkeit, mit der Patienten nach der Therapie, Bluttransfusionen benötigten. Dies ist ein eindeutig feststellbares klinisches Kriterium, und wichtig für die betroffenen Patienten, da es einen deutlichen Zugewinn an Lebensqualität bedeutet. Wie in der Zusammenstellung der Produktmerkmale (engl. Summary of Product Characteristics SmPC) angegeben, wurden im Zusammenhang mit dem Einsatz von CRISPR/Cas9 keine unspezifischen Genveränderungen beobachtet. Die Dauer der therapeutischen Wirkung, die von den transplantierten Zellen ausgeht, ist noch unklar. Eine lebenslang anhaltende Wirkung ist denkbar.

CRISPR/Cas9 als vielversprechende Therapie im Bereich der ATMPs

Wie an Casgevy (Exagamglogene autotemcel) ersichtlich, hat die CRISPR/Cas9-basierte Therapie die Kliniken und ihre Patienten erreicht. Hinsichtlich der weltweit laufenden klinischen Studien mit mehr als 50 verschiedenen CRISPR/Cas9 basierten Arzneistoffen in vielfältigen Anwendungsgebieten, ist es eher eine Frage, wann als ob die nächste CRISPR/Cas9-basierte Therapie den Markt erreicht.

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