Regulatorische Anforderungen an ATMPs

Prinzipiell wird der Produktlebenszyklus eines ATMP risikobasiert betrachtet. Ein risikobasierter Ansatz bietet dem ATMP-Hersteller Flexibilität, verpflichtet ihn aber auch die bestehenden Risiken des Herstellungsprozesses, der Produktqualität, Sicherheit und Wirksamkeit zu benennen, abzuschätzen und geeignete Maßnahmen zu implementieren. Die Anwendung des risikobasierten Ansatzes kann die Einhaltung der regulatorischen Anforderungen erleichtern, entbindet den Hersteller jedoch nicht von seiner Pflicht, diese zu erfüllen. Dies spiegelt sich allerdings in einem sehr umfangreichen dokumentarischen Aufwand wider, sowie der Verpflichtung die Dokumentation 30 Jahre vorzuhalten. Während die Verantwortung für die Anwendung des risikobasierten Ansatzes beim Hersteller liegt, wird empfohlen bei der Implementierung des risikobasierten Ansatzes für ATMP-Prüfpräparate (investigative ATMPs, iATMPs) den Rat der zuständigen Behörden einzuholen (Scientific Advice). Die Anwendung des risikobasierten Ansatzes sollte in engem Zusammenhang mit den Bestimmungen der Genehmigung der klinischen Prüfung erfolgen.

Im Antrag auf Arzneimittelzulassung können die spezifischen Eigenschaften des Produkts oder des Herstellungsprozesses hervorgehoben werden, um die Anpassungen oder Abweichungen von den standardmäßigen Anforderungen zu begründen. Dies gilt für den Umgang mit bestimmten Einschränkungen, die im Zusammenhang mit dem Herstellungsprozess, einschließlich Kontrolle der Roh- und Ausgangsstoffe, den Produktionsanlagen, der Herstellungsausrüstung, den Akzeptanzkriterien, der Prozessvalidierung, den Freigabespezifikationen oder den Stabilitätsdaten bestehen.

ATMPs erfordern durch ihre oft geringe Stabilität und die z. T. kurzen Lebensdauer eine individuelle Handhabung, zusätzliche Stabilitätstests und Qualitätskontrollen. Die Qualitätsunterschiede des Ausgangsmaterials erfordern oft hohe Anforderungen an die Eingangskontrollen. Oft wird der Herstellprozess manuell in aufwendigen Prozessen durchgeführt. Die besondere Herausforderung stellt das oft begrenzte und heterogene Ausgangs- und Endmaterial dar, die Chargengrößen sind klein bis hin zur personalisierten Individualtherapie.  

Aber auch die ATMP-Vigilanz stellt eine Herausforderung dar, da ATMPs bedingt durch ihren Ursprung und die Handhabung möglicherweise eine im Vergleich zu herkömmlichen Arzneimitteln erhöhte Kontaminationsgefahr, immunologische Folgereaktionen oder aber noch unbekannte Risiken für die Patienten mit sich bringen können. Mögliche Risiken und Nebenwirkungen lassen sich aus präklinischen Daten und durchgeführten klinischen Studien nicht immer vorhersehen, da die Therapien zu individuell sind.

Eine Automatisierung der Herstellung wird erst in einer nachlaufenden Weiterentwicklung möglich oder kann aufgrund der kleinen Chargengröße ganz ausgeschlossen werden. Zudem werden ATMPs mitunter so präpariert, dass sie nach der Freigabe und vor der Applikation rekonstituiert werden müssen.

Dennoch ist sicherzustellen, dass bestimmte Vorgaben eingehalten werden. Dazu gehören:

• Identität – es muss abgesichert sein, dass das zu verabreichende Medikament die Eigenschaften hat, die es nach neuestem Stand der Wissenschaft und Technik haben sollte.
• Reinheit – die Präparate dürfen nicht durch fremde Stoffe verunreinigt sein, dazu gehören Kontaminationen mit chemischen Stoffen wie auch Fremdorganismen.
• Funktionalität – kein Präparat wird für eine spätere Anwendung in Betracht gezogen, dessen funktionelle Eignung sich nicht durch geeignete Surrogate-Tests nachweisen lässt.  

Entwicklung GMP-konformer Herstellungsprozesse

Der Weg eines ATMPs von der Laborbank ans Krankenbett benötigt viel Zeit, in der Methoden und Prozesse der Herstellung und Qualitätskontrollen etabliert und stabilisiert werden müssen. Bis zur fertigen Entwicklung der Idee muss sehr viel Wissen vorhanden sein oder generiert werden. Die verwendeten Vorgaben müssen in Standard-Arbeitsanweisungen (Standard Operation Procedures, SOPs) und deren Durchführungen in entsprechenden Protokollen und Berichten niedergelegt werden. In der Regel werden Entwicklungsberichte über die langwierige präklinische Phase der Entwicklung geschrieben.    

Der Weg von der Laborbank bis zur GMP-Produktion und zum Patienten ist eine Herausforderung bei der die Valicare Sie gerne unterstützt

GLP-Vorgaben im Bezug auf ATMP

Bislang existieren noch keine verpflichtenden Vorgaben zur Guten Laborpraxis  (GLP), was sich aber in näherer Zukunft ändern kann. Hier ist es in der Regel sinnvoll, bereits gelenkte Dokumente einzuführen, die die Verantwortlichkeiten darstellen und die Entwicklung der Prozesse anhand einer Versionierung erkennen lassen. Um die Stabilität der Prozesse darzustellen, ist eine Prozessvalidierung notwendig. Aus den Ergebnissen der Entwicklungsberichte kann abgeleitet werden, ob das Produkt dem Stand von Wissenschaft und Technik entspricht und die vorab für das ATMP definierten Spezifikationen erreicht werden. Parallel müssen die Prüfmethoden entsprechend valide sein. Diese Voraussetzungen sind essentiell für eine Beantragung einer Herstellungserlaubnis.

Qualifizierte Reinräume sind eine Voraussetzung für den Erhalt einer Herstellungserlaubnis

Darüber hinaus ist jedoch mehr nötig: Auch für die Herstellung von ATMPs wird eine sterile Umgebung benötigt. Die Räumlichkeiten sind wie im pharmazeutischen Umfeld nach DIN EN ISO 14644 zu regulieren und müssen über entsprechende High Efficiency Particulate Air (HEPA)-Filter, eine vorgegebene Temperatur- und Luftfeuchtigkeitsregulierung sowie Druckkaskaden je nach Reinraumklasse verfügen und regelmäßig qualifiziert werden. In einem geforderten Partikel-Monitoring (in Ruhe und in Arbeit) sowie einer definierten Luft- und Oberflächenkeimbestimmung ist zu zeigen, dass der Partikel- und Keimeintrag unter einem definierten Schwellenwert liegen. Im GMP-Umfeld sind darüber hinaus Geräte notwendig, deren Eignung innerhalb einer vollumfänglichen Qualifizierung (inklusive der Installations-, Funktions- und Leistungsqualifizierung) nachgewiesen wurde.

Wird ein Prozess in einen solchen Reinraum in GMP-Umgebung transferiert, so sind die Anforderungen der ATMP-GMP-Leitlinie zu adressieren und entsprechende technische Läufe sowie die Validierung aseptischer Verfahren durchzuführen. Darüber hinaus ist die Validierung der sterilen Prozessführung (Media Fills) darzustellen. Nach Abschluss aller Maßnahmen und Zusammenstellung der Dokumentation kann ein Antrag auf Herstellungserlaubnis beim zuständigen Regierungspräsidium eingereicht werden.

Die erste große Hürde für einen Entwickler ist die Erlangung einer Herstellungserlaubnis nach § 13 AMG. Allerdings ist diese Herstellungserlaubnis die Grundvoraussetzung für die Produktion von ATMPs. Sie muss bereits bei der Herstellung von iATMPs als Prüfware der Phase I, also bei der ersten Anwendung am Menschen, vorliegen. Valicare unterstützt Sie dabei eine solche Herstellungserlaubnis beim zuständigen Regierungspräsidium zu beantragen und den Anforderungen genüge zu tragen. Unter den Begriff des Herstellens fallen nach § 4 Abs. 14 AMG das Gewinnen, das Anfertigen, das Zubereiten, das Be- oder Verarbeiten, das Umfüllen einschließlich Abfüllen, das Abpacken, das Kennzeichnen und die Freigabe eines Arzneimittels. Das korrespondierende GMP-Zertifikat muss alle drei Jahre erneuert werden, indem die zuständige Behörde eine Wiederholungsinspektion durchführt.

Die Entwicklung eines neuen Arzneimittels lässt sich grundsätzlich in mehrere Abschnitte unterteilen: Zunächst erfolgt die Charakterisierung und standardisierte Herstellung des Produktes zur Sicherung der Qualität, gefolgt von den Sicherheits- und Wirksamkeitsnachweisen in nicht-klinischen Modellen. In der letzten Phase wird das Produkt in klinischen Prüfungen auf seine Sicherheit und Wirksamkeit im Menschen untersucht. Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI), die zuständige Bundesoberbehörde, bietet ein bedarfsorientiertes, stufenweises Beratungskonzept an, bei dem Valicare Sie in der Vor- und Nachbereitung gerne unterstützt und begleitet. Im Rahmen dieser Beratung können produktspezifische Fragestellungen im Bereich der Qualität, Nicht-Klinik und Klinik hinsichtlich regulatorischer Anforderungen diskutiert werden, z. B. Fragen zum Herstellungsprozess, zur mikrobiologischen bzw. virologischen Sicherheit sowie zur Pharmakokinetik, Toxikologie, Biodistribution, Studienpopulation oder zu Ein- und Ausschlusskriterien. Viele ATMPs bieten Therapiekonzepte zur Behandlung seltener Erkrankungen, die oftmals kleine Patientenpopulationen und damit Begrenzungen in der Patientenrekrutierung bedeuten. Diese Eventualität muss bei der Planung der pharmazeutischen Entwicklung des ATMPs miteinbezogen werden. In solchen Fällen kann ein Orphan Designation-Status bei der European Medicines Agency (EMA)  beantragt werden.

Die Prüfung klinischer Studien im Bereich von Impfstoffen und biomedizinischen Arzneimitteln unterliegt in Deutschland ebenfalls der Verantwortung des PEIs. Bereits ab Phase I der klinischen Prüfung gilt, dass eine Herstellungserlaubnis nach § 13 AMG benötigt wird und diese Präparate dann, wenn auch die verantwortliche Ethikkommission das Verfahren geprüft und für ethisch vertretbar bewertet hat, am Patienten eingesetzt werden dürfen.

Valicare bietet umfänglichen Service im Prüfpräparate-Management. 

Gemäß Artikel 28 der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007  können einzelne Mitgliedsstaaten der EU ihre ATMPs auf nationaler Basis im Rahmen einer Ausnahmeregelung genehmigen. Im Rahmen der 15. AMG-Novelle wurde auch eine entsprechende Regelung im deutschen AMG implementiert. Alle im § 4b AMG Abs. 3 genannten Voraussetzungen für ein ATMP müssen erfüllt sein, sodass eine solche Genehmigung erteilt werden kann. Das ATMP muss dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen, die vorgesehene Funktion erfüllen und ein ausgewogenes Nutzen-Risiko-Verhältnis besitzen. Ferner müssen die folgenden Voraussetzungen für ein klassifiziertes ATMP erfüllt sein:  

• Individuelle Zubereitung für einen einzelnen Patienten, die ärztlich verschrieben wurde
• Nicht routinemäßige Herstellung nach spezifischen Qualitätsnormen
• Verabreichung in einer Einrichtung der Krankenversorgung unter fachlicher Verantwortung des Arztes

Die Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit wird in einem Genehmigungsverfahren geprüft. Die spezifischen Qualitätsnormen müssen hierbei den Vorgaben auf Gemeinschaftsebene entsprechen, die für zentral zulassungspflichtige ATMPs gelten, weshalb eine Herstellungserlaubnis nach § 13 AMG erforderlich ist. Ferner hat der Inhaber einer solchen Genehmigung in regelmäßigen Abständen dem PEI gegenüber eine Dokumentations- und Meldepflicht und muss über den Umfang der Herstellung und über die gewonnenen Erkenntnisse des Arzneimittels und seiner Pharmakovigilanz berichten. In Hinblick auf die Rückverfolgbarkeit der Arzneimittel aus menschlichem Gewebe oder Zellen gelten Art 15. der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007, § 13c Transplantationsgesetz (TPG) und die Gewebeverordnung (TPG-GewV).

Valicare begleitet und unterstützt Kunden bei der Einhaltung und Umsetzung der speziellen Anforderungen der Nationalen Ausnahmeregelung. 

Erst nach einer pharmazeutischen Entwicklung des Präparats und der Absicherung einer Marktversorgung erfolgt eine zentrale Anmeldung  bei der EMA. Die für eine Einreichung notwendigen Dokumente können von Valicare mit Hilfe Ihrer Informationen erstellt werden. Für die Zulassung mindestens notwendig sind:

• Darstellung der Produktionsumgebung mit Nennung der Räumlichkeiten und Verantwortlich­keiten, Validierungsmasterplan (VMP), Dokumente zum Qualifizierungs- und Validierungsstatus sowie Vorgaben zur Hygiene und zum Monitoring
• Darstellung des GMP-Systems (pharmazeutisches Risikomanagement, GMP-Dokumentation, Verfahrensanweisungen für GMP-relevante Verfahren, Änderungs- und Abweichungs­management, CAPA-System (Korrektur- und Vorbeugemaßnahmen, Corrective Actions and Preventive Actions), Qualifikationen und Schulungen der Mitarbeiter sowie Mitarbeiter in verantwortlichen Positionen)
• Berichte zur Entwicklung der Methoden von Produktion und Qualitätskontrolle
• Spezifikationen der Ausgangsstoffe inklusive einer Lieferantenqualifizierung 
• Dossier des Prüfarzneimittels (Investigational Medicinal Product Dossier, IMPD)
• Präklinische Prüfungen
• Klinische Prüfungen
• Maßnahmen zur Sicherung der Marktversorgung
• Ggf. Dokumente zu Verfahren im Lohnauftrag