Service Pakete für ATMPs

Strategische & Regulatorische Beratungsleistungen

Dieses Service-Paket ist eine strategische Beratungsunterstützung und dient der allgemeinen, immer abrufbaren Unterstützung. Valicare sichert Ihnen zu, Ihre Fragen zur Einhaltung der gesetzlichen Vorschriften zur Guten Herstellungspraxis (Good Manufacturing Practice, GMP) zu beantworten. Gegebenenfalls verfasst Valicare Stellungnahmen zu dem für Sie aktuellen Thema. Gern geben wir Ihnen bei Bedarf auch Anregungen und vermitteln Kontakte für eine Unterstützung von Dienstleistungen jenseits der Beratung.  

Regelmäßige Schulungsleistungen

Auch dieses Service-Paket ist ein strategisches Mittel die GMP-Konformität Ihres Unternehmens zu sichern. Die mindestens einmal jährlich notwendigen GMP-Schulungen werden als Grundlagenschulung oder zu verschiedenen von Ihnen thematisch festgelegten Schwerpunkten von unserem Valicare-Team durchgeführt.

GAP-Analyse

Das Ziel dieses Service-Paketes ist die Prüfung Ihrer GMP-Compliance. Ein Valicare-Team mit einem GMP-Auditor prüft die Voraussetzung Ihrer Infrastruktur und Ihrer Laborprozesse in einem ein- bis zweitägigen Audit. Sie erhalten einen Auditbericht und eine Liste von Empfehlungen, wahlweise auch einen kompletten Projektplan. Bei der Abarbeitung der Empfehlungen können wir Sie begleiten oder vor Ort unterstützen.

Konzept und Projektplan

Die Standardisierung der Laborprozesse ist Voraussetzung für die Überführung in einen validierten GMP-konformen Prozess und wird innerhalb dieses Service-Paketes von uns eingehend unterstützt. Am Anfang steht ein gemeinsamer Konzept-Workshop, bei dem sich Valicare einen Überblick über Ihr Gesamtprojekt verschafft. In Absprache mit Ihnen stellt Valicare einen umfassenden Projektplan mit den entsprechenden Milestones und Zeitplänen auf.

Zur Umsetzung des Projektplans übernimmt Valicare bei Bedarf im Anschluss an den Konzept-Workshop das Projektmanagement. Im Rahmen dieses Service-Paketes bietet Valicare nach dem Motto „Filling the gap“ im Einzelnen folgende Dienstleistungen an:

• Prozess-Workshops: Die Organisation von Workshops zur Aufnahme und Beschreibung aller relevanten Prozesse (Process User Requirement Specification (URS), „From bench to bedside“) ist Grundvoraussetzung für eine gute Zusammenarbeit.
• Prozessanalyse & -entwicklung: Die Analyse, Entwicklung und Optimierung aller relevanten Prozesse (Materialbeschaffung, Produktion, Qualitätskontrolle (QK), Monitoring, Produktfreigabe, Lagerung und Transport) erfolgt jeweils über eine schriftliche Prozessaufnahme. Übersichtlich dargestellt als Fließdiagramme und Berichte zur Entwicklung von Verfahren dienen sie zudem einer weiterführenden Risikobetrachtung und können bei einem behördlich einzureichenden Dossier als übersichtlicher Anhang geführt werden.
• Risikobetrachtung: Im Zuge eines risikobasierten Ansatzes zur Verwendung von Ausgangs­stoffen oder zur Entwicklung von Prozessen müssen innerhalb einer Analyse die Risiken benannt und bewertet werden. Eine Weiterentwicklung dieser Prozesse erfolgt über iterative Risikoanalysen. Darüber hinaus ist in einem pharmazeutischen Qualitätssystem (PQS) immer ein Risikomanagement vorgesehen.
• Konzepterstellung: Reinigungs- und Hygienekonzepte für Personal und Räumlichkeiten sowie GMP-Trainingskonzepte müssen entwickelt und geschult werden.
• GMP-Dokumentation: Die Erstellung übergeordneter GMP-Dokumente (Site Master File (SMF), Validierungsmasterplan (VMP), Hygienemasterplan, Standard Operating Procedures (SOPs) für die Qualitätssicherung) und projekt- bzw. prozessspezifische Vorgabe- bzw. Protokoll-/Berichtsdokumente (Prozess-SOPs, Chargenprotokolle, Qualifizierungs- und Validierungspläne und -protokolle) erlauben eine Standardisierung und verlässliche Nachverfolgbarkeit Ihrer Produktionsprozesse.
• Materialspezifikation: Eine Beratung zur Klassifizierung und Spezifizierung der zum Herstellungs- und Verpackungsprozess benötigten Waren erleichtert die Erstellung der Spezifikationen, die Voraussetzung für den Prozess sind.
• Produktspezifikation: Eine Beratung bei der Festschreibung wichtiger Spezifikationen zur Charakterisierung Ihres ATMPs, sowohl für Zell-, Gewebe- als auch gentechnisch veränderte Produkte, kann Fragestellungen klären und den Erstellungsprozess vereinfachen.
• Qualifizierung & Validierung: Risikobasierte Qualifizierungen aller für den GMP-Prozess benötigten Räumlichkeiten, Versorgungssysteme, Anlagen und Geräte sind eine unumgängliche Anforderung. Die Recherche zu Lieferanten für Waren und Hilfsstoffe inklusive Lieferantenqualifizierung ist grundlegend und kann durch Erfahrungswerte hinsichtlich bewährter Primär- und Sekundär-Lieferanten erleichtert werden. Auch die Validierung der GMP-relevanten Prozesse inklusive Reinigung, analytischer Methoden für die Qualitätskontrolle und der IT-Systeme sind aufwändige Verfahren, die wir Ihnen abnehmen oder bei denen wir Sie unterstützen.
• Personalmanagement: Eine Aufstellung von Personalkonzepten für Exekutiv- und Schlüsselpositionen sowie Rekrutierung von neuen Mitarbeitern benötigen ein erfahrenes Personalmanagement. Die Einarbeitung und Schulung in GMP-Themen und die Erstellung von Trainings-, Hygiene- und Bekleidungskonzepten sind dabei zentrale Themen, die wir gerne für Sie übernehmen.  

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Computersystemvalidierung

Eine besondere Art der Validierung stellt die Computersystemvalidierung (CSV) dar. Im Zuge der Prüfung von Geräten, die in der Herstellung von ATMPs Anwendung finden, sind diese zunächst zu klassifizieren. Dabei werden alle computergestützten Systeme im Bereich der Herstellung, Qualitätskontrolle, Datenverarbeitung und Qualitätssicherung miteinbezogen, die auf die Qualität des Produktes Einfluss haben. Beispiele sind der Computer des Mitarbeiters in der Qualitätssicherung, auf dem z. B. die Abweichungen bearbeitet werden, das Analysesystem, mit dem das Produkt analysiert wird, oder die Prozesssteuerungseinheit am Bioreaktor. Valicare besitzt Konzepte sowohl für Bestands- wie auch für Neusysteme und hat diese in einer Vielzahl an Projekten erfolgreich umgesetzt.

Validierung analytischer Methoden

Alle im Prozess verwendeten Methoden zur Prüfung der Spezifikationen müssen valide sein. Dies kann durch verschiedene Prozesse gewährleistet werden. Bei in der Pharmakopöe beschriebenen Methoden ist abzusichern, ob ggf. eine Verifizierung ausreicht oder diese Methode an die Prüfung der Produktspezifikationen angepasst werden muss. Handelt es sich um im Labor etablierte Methoden, so ist ihre risikobasierte Entwicklung und Anpassung mit einem Entwicklungsbericht zu dokumentieren. Eine darauffolgende Methodenvalidierung dient dazu, die Eignung und Reproduzierbarkeit dieser Methode dazustellen. Valicare unterstützt Sie an dieser Stelle in allen Punkten, ausgehend von der risikobasierten Festlegung der Spezifikation, über die Festlegung und die Entwicklung der analytischen Methoden und die erstmalige analytische Methodenvalidierung (AMV) bis hin zum wiederkehrenden Review/Revalidierung und einer eventuellen Anpassung.

Prozesstransfer, -translation

Valicare bereitet den Prozesstransfer von Ihrer Forschungsumgebung zum Produktionsstandort vor und begleitet den Umzug. Die GMP-Umgebung wird qualifiziert,  die Transfervalidierung des Prozesses durchgeführt und alle notwendigen Dokumente erstellt.  Auch Dienstleistungen die Logistik und die gute Vertriebspraxis (Good Distribution Practice, GDP) betreffend gehören zu unseren Kompetenzen.

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Beantragung der Herstellungserlaubnis

Valicare berät und unterstützt Sie dabei die Erlaubnis zur Herstellung des ATMPs gemäß § 13 AMG (Deutsches Arzneimittelgesetz) mit allen benötigten Dokumenten und dem entsprechenden Zeitplan zu beantragen, um einen effizienten Projektverlauf zu gewährleisten. Die für den Antrag auf Herstellungserlaubnis benötigten Dokumente und Konzepte (Master-Dokumente, Verträge etc.) werden konzipiert, erstellt und für eine zeitgerechte Einreichung vorbereitet.

Beantragung einer § 4b AMG-Genehmigung

Der Antrag erfolgt elektronisch beim Paul-Ehrlich-Institut (PEI), der dafür zuständigen Bundesoberbehörde, und erfordert eine Reihe von Dokumenten. Er orientiert sich dabei an dem modularen Common Technical Document (CTD-Format), das für klassische Arzneimittelzulassungen konzipiert wurde. Wir unterstützen Sie bei der Einstufung Ihres ATMPs und der Erstellung der Dokumente, die für die einzelnen Module benötigt werden. Diese beinhalten Arzneimittelerfassung, nichtklinische und klinische Dokumentation, Prozess-Fließschema, qualitätsbestimmende Produkteigenschaften, Qualitätskontrolldaten und des Risikomanagement-Plans, der einen Überblick über das Produkt und dessen Risiken darlegen soll.

Wir helfen Ihnen auch bei der jährlichen Erstellung eines Berichts zur Sicherheit Ihres ATMPs (Periodic Safety Update Report, PSUR). Dieser kann nach § 63i Abs. 4 AMG von der Bundesoberbehörde angefordert werden und ist jährlich zu aktualisieren. Er soll einen Überblick über die aufgetretenen Nebenwirkungen und damit eine Beurteilung zu dessen Nutzen-Risiko-Verhältnis beitragen.

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Begleitung des Produktionsbeginns

Der Start der GMP-konformen Produktion des ATMPs und die kontinuierliche Optimierung des Prozesses ist das Ziel dieses Servicepaketes. Die (erweiterte) Herstellungserlaubnis und/oder die Genehmigung nach § 4b AMG als Voraussetzung für die Produktion des ATMPs liegt zu diesem Zeitpunkt bereits vor. Bei Bedarf stellt Valicare temporäre Schlüsselfunktionen des pharmazeutischen Betriebs im Interimsmanagement und übernimmt das Anfahren der Produktion bis zur Herstellung der ersten Präparate, die im Rahmen der § 4b-Genehmigung beim Patienten Anwendung finden können.

Parallel dazu wird Ihr zukünftiges Personal in die Produktionsabläufe eingearbeitet und Ihnen sukzessive Verantwortung und Schlüsselfunktionen übergeben. Die Position der Sachkundigen Person (Qualified Person, QP) kann auf Wunsch auch von Valicare längerfristig eingenommen werden.

Schlüsselfertige Produktions-Lösungen

Wenn Sie keinen GMP-konformen Lohnhersteller für die Produktion Ihres ATMPs unter Vertrag haben, bietet Valicare Ihnen eine schlüsselfertige Produktionslösung an. Unser valicare.tainer-System kann innerhalb von 12 Monaten als eine GMP-konforme Produktionsstätte bei Ihnen vor Ort geplant und realisiert werden. Diese wird gemäß den Anforderungen an Ihren Produktionsprozess erstellt und Ihnen inkl. Ausstattung, Qualitätskontrolleinheit und ggf. trainiertem Personal übergeben.

Lohnherstellung

Entscheiden Sie sich für die Produktion bei einem Lohnhersteller (Contract Manufacturer Organization, CMO), übernehmen unsere erfahrenen Senior GMP-Consultants dessen Qualifizierung und stellen sicher, dass die notwendige Kompetenz und die technischen und regulatorischen Voraussetzungen für die erfolgreiche GMP-konforme Produktion des ATMPs vorliegen, z. B. mittels Durchführung eines Audits vor Ort bei Ihrem Lohnhersteller.

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Begleitung klinischer Studien

Die Evaluierung, Planung und das Aufsetzen klinischer Studien, zunächst der Phase I, stehen im Fokus dieses Dienstleistungspakets. Der Erstantrag zur Genehmigung einer klinischen Prüfung ist beim PEI in elektronischer Form einzureichen. Die elektronische Antragstellung erfolgt mit Hilfe der europäischen Arzneimittel-Agenturen-Plattform (Common European Submission Platform, CESP). Hinsichtlich Anlagen und Unterlagen gelten die Regelungen der Guten klinischen Praxis (Good Clinical Practice, GCP)- Verordnung und der 3. Bekanntmachung zu klinischen Prüfung am Menschen. Valicare kann Sie bei der Erstellung bestimmter Dokumente unterstützen, die während dieser Phase notwendig werden:

• Entwicklungsreports
• Unterstützung beim Scientific Advice 
• Unterstützung beim Voluntary Harmonisation Procedure (VHP)-Verfahren 
• Dokumente zur Einreichung einer klinischen Prüfung
• Prüfplan, Synopsis
• Prüfarzt-Broschüre (Investigator‘s Brochure, IB)
• Investigator Medicinal Product Dossier (IMPD)
• Berichte zum Monitoring, Studienreports (Clinical Study Report, CSR)
• Jährlicher Sicherheitsreports (Development Safety Update Report, DSUR)
• Erstellung einer Einverständniserklärung (Informed Consent) zur Verwendung der Daten
   

Organisation von klinischen Studien und Studienlogistik

Die praktische Planung klinischer Studien ist ein zentrales Thema, das Valicare gezielt mit einem umfassenden Konzept zur Versorgung der Studienzentren mit den Prüfpräparaten unterstützen kann. In Zusammenarbeit mit den betreffenden Prüfzentren und anhand des Studienprotokolls wird eine Einschätzung über den Bedarf getroffen. Entsprechend der Stabilität des Testprodukts sowie der Haltbarkeit der Vergleichs- und Hilfspräparate werden die Produktionen der Chargen, Etikettierungen, Zwischenlagerungen und Lieferungen zu den einzelnen Studienzentren geplant. Ein sorgfältiges System der Nachverfolgung jeder Dosis, die Überwachung von Temperaturdaten und die Organisation von Rücklieferungen aus den Studienzentren sowie die qualifizierte Vernichtung der Studienmedikation runden den Service um die Arzneimittelbereitstellung ab.

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Automatisierung

Die Herstellung von ATMPs erfolgt derzeit hauptsächlich manuell. Der Stand der Wissenschaft und Technik erlebt aber auch hier gerade einen Trend zur Automatisierung, gerade in Hinblick auf eine effiziente Marktversorgung. Gerne unterstützt Valicare Sie auf diesem Weg und prüft gemeinsam mit Ihnen die Machbarkeit einer Automatisierung. Wir helfen Ihnen dabei Ihre Anforderungen in einer URS zu formulieren und unterstützen Sie bei der Auswahl und Qualifizierung der entsprechenden Lieferanten, der Qualifizierung der Anlage sowie der Überführung Ihres manuellen Prozesses in einen automatisierten Prozess, inklusive Validierung.

Pharmazeutische Entwicklung

Innerhalb dieses Servicepaketes entlasten wir Sie bei der pharmazeutischen Entwicklung Ihres ATMPs, die für die Anmeldung der zentralen Marktzulassung bei der EMA erforderlich ist. Hierfür wird eine kontinuierliche Optimierung der Prozesse im Rahmen einer pharmazeutischen Entwicklung angestrebt. Valicare unterstützt Sie mit Hilfe von iterativen Risikoanalysen diesen Prozess zu analysieren, der in den unterschiedlichen Stufen der Entwicklung Maßnahmenpläne und Entwicklungsziele definiert, mit denen kritische Attribute von Prozess-Komponenten (Critical Quality Attributes, CQA) sowie kritische Materialattribute (Critical Material Attributes, CMA) und kritische Prozessparameter (Critical Process Parameters, CPP) kontrolliert werden.

Archivierung

Gemäß der Anforderung des ATMP-GMP-Leitfadens sind alle Dokumente zur Rückverfolgbarkeit 30 Jahre aufzubewahren. Dies kann Papier-basiert oder elektronisch geschehen. Sicherzustellen ist allerdings die Verfügbarkeit, insbesondere der elektronischen Daten, und die Sicherheit der Lagerung durch Schutzmaßnahmen. Valicare unterstützt Sie bei der Erstellung eines Archivierungskonzeptes, das die Aufbewahrungsfristen für ATMPs berücksichtigt.Valicare hilft Ihnen zudem bei der Qualifizierung der erforderlichen Räumlichkeiten oder Dienstleister.

Datensicherheit

Ziel dieses Servicepaketes ist die Unterstützung bei einem gesetzeskonformen Umgang mit Ihren Daten. Gemäß der Datenschutzgrundverordnung (DSGVO) ist eine Verschlüsselung von Datensätzen notwendig. Die personenbezogenen Daten müssen jedoch auch noch bis zu 30 Jahre zu entschlüsseln sein. Hierbei kann Sie Valicare beraten und Ihnen Hilfestellung zur Guten Praxis Datenlinkage (GPD) geben. Dies ist durch das Verknüpfen verschiedener personenbezogene Datenquellen notwendig, z.B. bei klinischen Studien. Valicare kann Ihnen Konzepte an die Hand geben Ihre Dateninfrastruktur, den Datenfluss, Datenprüfung/Qualitätssicherung gemäß der DSGVO sowie ethischer Gesichtspunkte zu handhaben. Zentral werden dabei die Schlüsselvariablen des Linkage-Verfahrens geprüft. Somit haben Sie die Möglichkeit eine langfristige Datennutzung sicherzustellen.

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ATMP-Pharmakovigilanzsystem

Das ATMP-Pharmakovigilanzsystem dient dazu Informationen zur Sicherheit des ATMPs zu sammeln und zu bewerten und zur Prävention schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bei dem Einsatz des ATMPs. Wir unterstützen Sie bei der Meldung und der Erstellung von Berichten zur ATMP-Pharmakovigilanz, um gezielte Maßnahmen, mit denen die Sicherheit der ATMPs verbessert werden kann, zu ermöglichen. Das PEI bietet auf seiner Homepage Meldeformulare als Vorlagen an, die Sie in Ihr Qualitätsmanagement (QM)-System integrieren sollten.